牛！不用担心Sci-Hub被封杀了！SCI-HUB神器8.0版，输入DOI号就可下载全文！
-03-14
肠道菌群与代谢组学课题设计网络精讲班，（网络会议+视频回放），四位专家来教你！
-03-14
外泌体高通量数据分析与临床研究思路（建议收藏）
-03-11
背景：
CD4+T细胞和B细胞的相互作用是产生保护性抗体反应的基础，也是有害自身免疫性疾病发展的基础。最近对人体组织和血液样本的研究建立了一个新的CD4+B辅助T细胞亚群，称为外周辅助T细胞(peripheralhelperT,Tph)细胞。不像T滤泡辅助细胞(Tfh)，它与淋巴器官内的B细胞相互作用，Tph细胞提供帮助B细胞在发炎的组织。Tph细胞与Tfh细胞共享许多B辅助细胞相关的功能，并诱导B细胞向产生抗体的细胞分化。在人体内，Tph和Tfh细胞的分化机制也有一部分是相同的，Tfh和Tph细胞都存在于同一组织中，包括癌症组织。然而，Tph细胞表现出不同于Tfh细胞的特征，如与Tph细胞在炎症组织中的定位相关的趋化因子受体的表达以及低Bcl-6/Blimp1比率。与Tfh细胞不同，目前的证据表明，Tph细胞的目标仅限于记忆B细胞。
简介：
年3月，来自日本京都大学医学院免疫学系的HidekiUeno教授课题组在CellMolImmunol（一区）杂志上发表题为“SharedanddistinctrolesofTperipheralhelperandTfollicularhelpercellsinhumandiseases”的综述[1]。在这篇综述中，作者首先总结了人类Tph细胞的最新发现，并讨论了Tph和Tfh细胞如何在人类疾病中发挥共同和独特的作用。
主要结果：
炎症性类风湿性关节炎关节中的TPH细胞。
类风湿关节炎（RA）是进行性自身免疫介导的关节炎，伴有自身抗体，如类风湿因子或抗瓜氨酸抗体(ACPA)。Tph细胞最初是在研究炎症性RA关节的T细胞时发现的。Manzo等人在年报道，这些CD4+T细胞高度产生CXCL,CXCL是一种与CXCR5结合的趋化因子，对B和T细胞的募集和淋巴滤泡的形成至关重要。在RA滑膜组织中，产生CXCL13的CD4+T细胞与B细胞共定位，提示存在原位相互作用。RA关节中产生CXCL13的CD4+T细胞是表达CD69和CD45RO的记忆细胞，其中30%表达CCR7。与生发中心的Tfh细胞不同，大多数产生CXCL13的CD4+T细胞缺乏Bcl-6和CXCR5的表达。
从功能角度来看，Tph细胞被定义为CD4+T细胞，在自身免疫性疾病的炎症组织中为B细胞提供帮助。然而，Tph细胞通常仅被定义为PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞，这似乎包括非b辅助细胞，稍后将讨论。进一步研究更精细的Tph细胞标记物，以更深入地了解它们的生物学特性是有必要的。
在炎症性的人体组织中的TPH和TFH细胞。
虽然Tph细胞存在于炎症组织中，但除了RA外，很少有研究对炎症人体组织进行研究。例如，虽然在克罗恩病的炎症肠道组织中发现了PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞，但它们的功能和对疾病发病机制的贡献仍未被探索。对组织Tph细胞的研究很少的原因至少部分是由于技术上的困难。组织样本通常需要胶原酶和蛋白酶的组织分解过程，这改变了细胞表面标记物的结构，包括CXCR5(未发表的结果)。
自身免疫性疾病中的循环TPH细胞。
许多研究不是分析组织中的Tph细胞，而是分析血液中的循环Tph(cTph)细胞，它被定义为PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞，目的是评估自身免疫性疾病中Tph细胞的整体活性。一种类似的方法已被广泛用于分析Tfh细胞反应，其中血液中的循环Tfh(cTfh)细胞被分析作为评估整体Tfh反应的手段。对cTph细胞的研究表明，在各种疾病中，其频率与自身抗体滴度和疾病活动性呈正相关，这为分析cTph细胞提供了理论依据和价值。在RA中，血清阳性(RF或ACPA阳性)患者的cTph细胞升高，而血清阴性或脊椎病患者的cTph细胞无升高，且血清阳性RA患者的cTph细胞频率与疾病活动度呈正相关。
TPH和TFH细胞的相似性。
对几种自身免疫性疾病中的cTph和cTfh细胞进行了平行分析，以比较它们的频率、基因图谱和功能。这些研究表明，与B辅助功能相关的关键特征在很大程度上是共享的。两个亚群均表达IL-21、CXCL13、PD-1和TIGIT，并在很大程度上依赖于IL-21和SLAMF5发挥B辅助活性。Maf的高表达是IL-21在Tph和Tfh细胞中表达不可或缺的。
值得注意的是，在RA和SLE患者以及健康受试者中，cTph和Tfh细胞的频率呈正相关，这表明在健康和疾病状态下，Tph和Tfh细胞通常在我们体内共同发育。这可能与Tfh和Tph细胞在人类的分化中有共同的关键细胞因子
GF-β和激活素A相一致。IL-12和IL-23是TGF-β和激活素A在Tfh细胞分化中的重要伙伴。STAT3和STAT4由IL-12和IL-23激活，与Smad2-Smad3协同作用，Smad2-Smad3由TGF-β和激活素A激活，诱导Tfh分子，包括Bcl-6、IL-21、PD-1和CXCR5，下调Blimp-1。
图1：人类Tfh和Tph细胞的分化
TPH和TFH细胞的差异。
除了CXCR5的表达，Tph和Tfh细胞的主要区别在于Bcl-6的表达。Bcl-6是Tfh定义的转录因子，它抑制其他Th-linage细胞分化的基础转录因子。与Tfh细胞相比，Tph细胞Bcl-6表达较低，Blimp-1表达较高。值得注意的是，Tph细胞帮助幼稚B细胞的能力是有限的，而这两个亚群可以提供有效的帮助，促进记忆B细胞成为Ig产生细胞。幼稚B细胞与自身cTph细胞共培养时只产生IgM，而幼稚B细胞与cTfh细胞共培养时产生分类转换的IgG和IgA。
TPH和TFH细胞在恶性肿瘤中的作用。
T-B细胞聚集，有时TLSs可以在恶性肿瘤周围形成。最近的研究表明，TLS形成和肿瘤内B细胞浸润与几种恶性肿瘤(如肉瘤、黑色素瘤和肾癌)患者的生存改善有关。肿瘤部位的TLSs可以形成包含滤泡性树突状细胞的成熟GC结构。之前的研究表明，TLS中的B细胞是无性扩展的，显示了记忆的切换表型，并发生体细胞高突变。这些观察结果表明，肿瘤部位的TLSs是有功能的，并有助于原位B细胞的激活、扩张和分化。先前的研究也发现，在恶性肿瘤中，产生CXCL13的CD4+T细胞与生存期的改善有关。Tph和Tfh细胞产生的CXCL13可能有助于肿瘤内TLSs的形成。B细胞以及Tfh和Tph细胞的确切抗肿瘤作用仍有待确定。
结论和展望：
Tph细胞的特征可能因炎症组织内微环境因子的信号而不同。目前，对组织Tph细胞的研究有限，可能是由于技术上的困难。评估每种炎症疾病和组织特异性的Tph细胞特征，阐明其在炎症组织中的精确功能，以及它们的位置和与其他细胞的相互作用，将是重要和具有价值的。这些研究将为疾病发病机制和新的治疗靶点提供新的见解。
原文链接：
